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食管癌的基因突变与靶向治疗(最全梳理)

更新时间:2023-07-14 14:27:08发布时间:24小时内人气:2作者: 会员上传

食管癌是侵袭性较高的消化道恶性肿瘤。我国北方地区的食管癌发病率高于南方,尤其以环太行山地区的的河北、河南及山西省为我国高发地区。根据《2012中国肿瘤登记年报》的报道,食管癌发病率为22.14/10万,居各类恶性肿瘤第5位;死亡率为16.77/10万,居第4位。

什么是食管癌?

食管是一个主要由肌肉纤维组成的管状结构,属于消化系统的一部分,食物和液体等从喉咙里到达胃部的过程是在食管里进行的。如果食管里的某些细胞发生了突变基因突变导致了恶性增殖,就形成了食管癌。

食管癌早期诊断困难,随病变进展症状出现的频率增加,会有吞咽哽噎感、吞咽疼痛、胸骨后闷胀不适、食管内异物感、上腹部疼痛、咽喉部紧缩感,初期症状轻微,易被忽视。

食管癌的病因?

我国的食管癌与欧美国家的食管癌高发的病因有所不同。我国的食管癌多是鳞癌,是鳞状上皮细胞的改变引发的,而欧美国家主要以腺癌为主,多以反流性食管炎刺激食管黏膜增生引发。虽然食管癌的确切病因不明,但有很多高危因素:

烟 酒

食管肿瘤发生的危险性与每日酒精、烟草的摄入量呈正比,而嗜烟又嗜酒者的发病危险性比单纯嗜烟或嗜酒者的危险性高出数十倍。

亚硝胺类化合物和真菌毒素的摄入

现已知有近30种亚硝胺能诱发动物肿瘤。腌制和发霉食物均含有亚硝胺类化合物和真菌毒素。在高发区的粮食和饮水中,硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺含量显著增高,且和当地食管肿瘤和食管上皮重度增生的患病率呈正相关,这些物质在胃内易合成致肿瘤物质亚硝胺。

不良的饮食习惯

进食过烫的食物、长期饮用烈酒等习惯,会刺激食管黏膜引起局部上皮细胞增生。

家族聚集性

在某些食管癌高发地区,呈现出家族性病史。

食管癌的治疗

食管癌的治疗方式主要有手术治疗、放射治疗和化学治疗、靶向治疗。至于采取何种治疗措施,要根据食管癌的分期分型,扩散和转移程度。没有发生转移的局部食管癌,手术治疗是最佳的措施,也是治愈的方式。发生转移的晚期食管癌可以通过治疗改善生活质量,延长生存时间。

食管癌的基因检测与靶向治疗

食管癌涉及到的基因变异主要有EGFR、HER2、c-MET、VEGFR,目前食管癌的靶向药物主要也是针对这些靶点开发的。

EGFR分子靶点与靶向药物

EGFR是ErbB受体家族成员之一。食管癌中30%~90%的患者存在EGFR过表达。约14%的患者存在EGFR突变,以EGFR为靶点的治疗药物主要为单克隆抗体,包括西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗和尼妥珠单抗。

尼妥珠单抗是人源化的IgG1单克隆抗体。几项临床试验研究发现尼妥珠单抗联合放疗、化疗或放化疗治疗局部晚期或不可切除食管鳞癌安全、有效。

研究显示西妥昔单抗联合同步放化疗治疗食管鳞癌有一定临床疗效,临床完全缓解率为69%,EGFR过表达者完全缓解率为75%,EGFR低表达或不表达者完全缓解率为61.5%,两组之间差异具有统计学意义。

HER2分子靶点与靶向药物

原癌基因HER-2/neu位于染色体17q,编码跨膜酪氨酸激酶生长因子受体HER-2。研究证实在平均23%的食管癌患者中存在HER-2/neu过表达,与肿瘤转移和较差的预后相关。

TOGA是一项多中心的Ⅲ期随机对照试验,评估曲妥珠单抗联合化疗(卡培他滨联合顺铂或氟尿嘧啶联合顺铂)用于HER-2阳性的食管腺癌或胃癌。594例患者按照1:1随机分别入组单纯化疗组和联合靶向治疗组。两组比较,总反应率(47.3% vs. 34.5%)及总生存时间(13.8个月vs. 11.1个月)具有显著性差异。这些发现提示曲妥珠单抗能作为新的标准治疗用于HER-2阳性表达的转移性食管腺癌或胃癌联合化疗。

C-MET分子靶点与靶向药物

c-MET扩增的胃癌和食管癌患者预后较差,直接靶向c-MET的蛋白抗体Onartuzumab正在开展对HER2和c-MET阳性的胃癌和胃食管交界癌的临床试验,小分子药物克唑替尼显示对于c-MET扩增的胃癌和食管癌有一定的疗效。

VEGFR分子靶点与靶向药物

VEGFR在食管腺癌的表达频率为53.8%。诸多临床研究资料中显示贝伐单抗联合化疗治疗胃食管腺癌可提高PFS和OS,并且不良副反应可耐受,雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一个靶向VEGFR2的人源化单克隆抗体,最近被FDA批准用于二线治疗进展期胃癌或胃食管交界癌。

小 结

目前对食管癌的治疗已进入多学科综合治疗时代,其中分子靶向治疗也成为研究热点,靶向药物呈现多样化,由单一靶点走向多靶点化,应用于大量Ⅱ ~Ⅲ期临床研究中。随着对食管癌研究的深入,有望找到更有效的特异性分子靶点,指导肿瘤个体化治疗及预后评估。

【参考文献】

1、Bang YJ, et al.Lancet. 2010, 376 (9742):687-697.

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