TP53和KRAS都是癌症患者易突变的基因，其中超过50%的非小细胞肺癌患者伴有TP53突变，约10%的中国肺腺癌患者出现KRAS突变。就在前不久，首个KRAS 的靶向药AMG 510(sotorasib)被FDA获批上市，打破了KRAS无药可救的局面，但该药只适用于KRAS G12C的肺癌患者。对于非KRAS G12C突变的肺癌患者(约60%)依旧捉襟见肘。
既往研究表明KRAS与TP53共突变的 NSCLC 患者对检查点抑制剂有反应，但如果遇到PD-L1表达阴性是否还应该优先选择免疫治疗?今天给大家分享一例 TP53 和 KRAS 共突变的脑寡转移肺癌患者，PD-L1表达阴性，但经过化免联合治疗和局部手术切除后获得了完全缓解，PFS近2年的真实案例!希望能给大家一些思考。
屋漏偏逢连夜雨：
PD-L1阴性，KRAS G13D&TP53共突变，且伴脑转移：
患者，男，62岁，40年吸烟史。因一个月的血痰史后住院。
增强型计算机断层扫描 (CT) 显示右上叶胸膜侵犯肿块，大小为 3.5 cm × 3.3 cm(图 1A)。
增强磁共振成像 (MRI) 显示大脑中有 5 个转移灶，无水肿(图 1B)，没有任何神经系统症状。
对肺肿块进行了 CT 引导的经皮活检，病理活检示右肺病变为浸润性肺腺癌，诊断为寡转移性 IVB 期肺腺癌(T2aN0M1c，IVB，AJCC 8th)。
NGS检测：KRAS(p.Gly13Asp，8.12%)和 TP53(p.Thr125Pro，7.35%)共突变以及PD-L1表达阴性。
患者每 21 天接受四个周期的培美曲塞(500 mg/m2，d1)、奈达铂(75 mg/m2，d1)和帕博利珠单抗(100 mg，d1)。经过2个周期的全身系统治疗后，脑部 MRI 显示三个转移性肿瘤已完全消失，其余两个转移灶具有显著的部分反应 (PR)(图 1B)。经过四个周期的全身免疫化疗后，脑部 MRI 显示三个转移性肿瘤完全消失，其余两个转移灶具有明显的 PR 状态(图 1B)，胸部 CT 显示右上叶病灶缩小约 25.7%，但尚未达到 PR。
治疗期间唯一的副作用是疲劳和肠胃不适。血清癌胚抗原 (CEA) 水平已显著降低至正常范围 (图 1C)。
手术切除+术后化免辅助和维持治疗，PFS达22个月：
4个周期的免疫联合化疗后，患者行右上肺叶原发病灶切除和区域淋巴结清扫术。病理结果显示病理缓解率为60%，所有淋巴结站点均为阴性。该患者在手术后又接受了两个周期的铂类联合免疫治疗。随后行培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。7个周期的维持治疗后，MRI显示无法检测到脑内所有转移灶(图1B);因此，患者在全身免疫化疗加局部手术切除后疾病完全缓解，PFS达22个月，无复发迹象。
案 例 思 考
该患者为KRAS G13D突变的晚期非小细胞肺癌患者，所以新晋的KRAS G12C抑制剂AMG 510(sotorasib)无法用于该患者。TP53/KRAS共突变的肺癌患者，机体的PD-L1 和 CD8+ T 细胞的表达增加，同时与T调节细胞 (Treg) 的浸润呈负相关，Treg 已被证实在抑制抗肿瘤免疫中发挥作用。所以TP53 和 KRAS 共突变营造了免疫治疗的“热”免疫微环境，更利于免疫治疗。
既往研究显示KRAS-TP53共突变型(KP型)患者，PD-1免疫治疗可获得良好响应，且与KL型(KRAS与STK11/LKB1共突变)肺腺癌患者相比，无进展生存期PFS(3.0m VS 1.8m, p=0.0018)和总生存期OS (16.0m VS6.4m, p<0.0018)均显著延长。由此可见KP型的NSCLC能从免疫治疗中获益。
约25%KRAS突变的肺腺癌患者存在LKB1基因失活突变(KRAS-LKB1共突变)，这种共突变类型以“冷肿瘤”、非T细胞浸润( non-T-cell-inflamed)的肿瘤微环境为主要特征，研究结果显示，KRAS-LKB1共突变(KL型)的NSCLC患者，对PD-L1/PD-1抑制剂原发耐药，且与LKB1野生型患者相比，无进展生存期PFS(3.3m vs 1.8m, p=0.0094)和总生存期OS (16.0m vs 8.0m,p=0.016)均显著延长。即使KL型患者有较高的TMB或肿瘤细胞PDL1表达阳性，对免疫治疗依然不敏感。
部分病友存在一个误区：PD-1/PD-L1单抗是生物大分子，不容易透过血脑屏障，因此对控制脑转移，可能疗效不佳。但2020年4月3日，在《柳叶刀》发表了PD1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC(非小细胞肺癌)患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。共纳入42例患者：队列1为PDL1阳性患者，有37例;队列2为PDL1表达未知的经治患者，有5例。结果显示，队列1中37例PD-L1阳性患者的颅内ORR(客观缓解率)为29.7%，其中4例达到颅内完全缓解(CR)，疗效超过了预设的成功标准。另外4例达到颅内疾病稳定(SD)。此外PD-1单抗纳武利尤单抗、PD-L1单抗阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗治疗脑转移也有相关数据报道。
详情请见：PD1能入脑吗?柳叶刀发布首个免疫治疗脑转移的II期研究结果，K/O/T/I药攻脑大揭秘!
NSCLC患者发生脑寡转移的概率约为4.0%，首先明确寡转移的概念，即允许最多三个器官中最多五个转移灶，不存在弥漫性浆膜转移或骨髓受累。对于晚期寡转移的 NSCLC患者，多模式治疗至关重要。一项多中心、II 期随机研究表明，与单独全身治疗相比，系统治疗后局部巩固治疗可能会带来更好的 PFS 和 OS。手术切除作为根治性治疗，也是最成熟的局部巩固疗法。此外对于脑转移瘤数目>3个，也可考虑行WBRT或SRT。该案例是第一例脑寡转移NSCLC患者行化免联合和肺原发灶手术切除后获得完全缓解的病例， PFS大约为两年。
既往研究证明培美曲塞可以促进 T 细胞运输和肿瘤浸润，从而增强癌症免疫治疗的效果。然而，关于全身免疫化疗后免疫微环境改变的研究很少。该案例中患者使用帕博利珠单抗联合化疗后，PDL1 表达显著增加，巨噬细胞消退。还发现免疫化疗后CD8+和NK细胞的浸润上调。这些结果表明，该患者获益的潜在机制是通过化免联合激活机体的免疫功能，最终获得手术切除的机会，最终无进展生存近2年。
参考文献
Complete disease remission in a TP53 and KRAS co-mutated brain oligometastatic lung cancer patient after immuno-chemotherapy and surgical resection: a case report
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文章来源于找药宝典 ，作者翳安医学部
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