常染色体隐性遗传病携带者：他们真的“未受影响”吗?

更新时间：2023-12-21 13:57:56发布时间：24小时内人气：3作者：会员上传

　　根据孟德尔的显性遗传法则，那些继承了常染色体隐性疾病的杂合子(Aa)或纯合型显性基因型(AA)的人，由于显性等位基因的存在，他们将展现出正常的生理特征。当前，人们普遍接受的观点是，只要有一个正常功能的显性等位基因的携带者(也就是杂合子)，他们就能保持正常的生物学状态。这是因为显性等位基因能抑制隐性等位基因的效果，这样就不会显现出他们携带的隐性疾病的任何症状。

　　虽然我们通常认为携带隐性疾病基因的人不会受到影响，但最新的研究结果对这一看法提出了质疑。研究发现，某些携带隐性疾病基因的人实际上会有中度的疾病症状。例如，经典型高半胱氨酸尿症(CHCU)是一种由半胱氨酸硫酸激酶(CBS)基因突变引起的疾病，这种突变会影响人体对同型半胱氨酸的代谢。在CHCU的基因携带者中，他们的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的风险也增加，这些都是CHCU病人也会经历的风险。另一种疾病，苯丙酮尿症(PKU)，是由于苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变，导致人体将氨基酸L-苯丙氨酸(Phe)转化为L-酪氨酸(Tyr)的能力降低。尽管PKU的基因携带者一直被认为是“不受影响的”，但一项研究发现，他们的PAH酶的活性仅为正常人的7.3% - 10%。这表明，在代谢水平上，基因携带者可能实际上会有中度的疾病症状，而不是完全不受影响。

　　这篇研究从生物学的角度提出了等位基因剂量反应的概念，这是合理的。该概念揭示了同源体(纯合子)和异源体(杂合子)在基因型和表现型差异方面的关系。具体来说，同源体(如AA基因型)通常比异源体(如AT基因型)更容易出现疾病、风险更高或对治疗反应更强烈，而后者的表现型与TT基因型相比则居于中间状态。在多基因疾病的情况下，遗传的风险等位基因的累计效应会影响他们的风险程度或对治疗的反应。表现型的表达变得更加复杂，需要考虑到协同杂合子性，即多个杂合子基因突变可能导致单一基因疾病的出现。因此，在确定疾病严重程度时，需要整体考虑基因组的变化。虽然遗传疾病的携带者通常被认为是“不受影响的”，但根据等位基因剂量反应的概念，他们实际上可能呈现出中间的表现型，或者说是“中度受影响”。这在临床上很重要，因为携带者可能会出现被忽略的轻微特征或症状。我们假设某些疾病可能存在中度表现型。

　　这篇文章的主要目标是搜集和总结有关健康和代谢影响的研究，特别是那些针对PKU(苯丙酮尿症)、CHCU(慢性肝病)、半乳糖血症和Usher综合症(一种导致听力和视力损失的疾病)的携带者的研究。此外，这篇文章也希望提出一些未来可能进行的研究，以便更深入地探索那些携带有常染色体隐性疾病的人是否会有“较轻的影响”，而不是完全“无影响”。

　　经典型高半胱氨酸尿症

　　同型半胱氨酸尿症(HCU)是一种由多种基因突变所致的常染色体隐性遗传疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突变导致的CHCU是其中最常见的类型。CBS基因负责编码CBS酶，它在转硫途径中将同型半胱氨酸转变为半胱甘氨酸。当这个过程被打乱，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血浆水平会升高，因为它们的转化依赖于CBS酶。

　　CHCU(慢性肝病)的主要症状在儿童时期出现，包括动脉硬化、血栓形成和眼球晶状体脱位等，孕妇可能会出现胎儿发育缺陷。此外，血浆同型半胱氨酸水平升高被认为是心血管疾病的独立风险因素。全球约有30万人受CHCU影响，但由于其为常染色体隐性遗传疾病，携带者的比例更高，估计每300人中就有一个携带CBS基因突变。

　　了解CHCU(慢性肝病)在携带者中的表现形式尤为重要，这不仅是由于CHCU(慢性肝病)的严重并发症，也涉及到等位基因剂量反应的概念。研究者认为，CHCU(慢性肝病)携带者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非携带者高，但这在文献中有争议，部分研究发现携带者的同型半胱氨酸水平与非携带者相当。

　　饮食摄入可能是这些不一致结果的原因。一项早期的临床试验给CHCU(慢性肝病)携带者和对照组提供了大剂量的蛋氨酸(100mg/kg)，结果显示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的转化依赖于CBS酶，CHCU(慢性肝病)携带者的血浆同型半胱氨酸水平显著升高。然而，这个剂量远超过了西方饮食中的常规摄入量，因此，我们还不清楚日常蛋氨酸摄入量是否会影响CHCU(慢性肝病)携带者的同型半胱氨酸水平。

　　考虑到CHCU(慢性肝病)对代谢的影响，有研究者提出CHCU(慢性肝病)携带者可能更容易受到叶酸和维生素B12缺乏的影响，这可能会进一步导致他们血浆中的同型半胱氨酸水平上升。这是因为同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化依赖于叶酸和维生素B12，因此，缺乏这些维生素可能会导致同型半胱氨酸的进一步积聚。实际上，有研究发现，补充叶酸可以消除CHCU(慢性肝病)携带者与非携带者之间的同型半胱氨酸水平差异。

　　尽管理解CHCU(慢性肝病)携带者可能存在的代谢紊乱对我们有一定的意义，但更重要的是要明确这些代谢变化是否会导致疾病风险的增加。一些初步的研究结果表明，血浆同型半胱氨酸水平升高被认为是冠状动脉疾病(CAD)的一个独立危险因素。同时，有研究发现，39%的早期冠状动脉疾病(CAD)患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸负荷引起的高同型氨酸血症。值得注意的是，这些早发冠状动脉疾病(CAD)患者中有1%是CHCU(慢性肝病)携带者，这一比例显著高于总人口中CHCU(慢性肝病)携带者的比例(0.33%)，这似乎暗示了CHCU(慢性肝病)基因携带状态与冠状动脉疾病(CAD)风险之间存在关联。

　　然而，这个领域的研究结果并非一直一致。例如，一项基于调查的研究中，与CHCU(慢性肝病)儿童的父母和祖父母相比，对照组的心脏病发作和中风频率并无显著差异。然而，这项研究存在一定的局限性，因为它并未进行基因检测以确认CHCU(慢性肝病)的携带状态。

　　总的来说，初步研究显示，CHCU(慢性肝病)携带者可能会呈现一种同型染色体代谢受损的中间表型，这可能会增加他们患有心血管疾病的风险。然而，对于携带该突变的影响，我们仍需更多的研究。未来的研究应评估叶酸和维生素B12缺乏对CHCU(慢性肝病)携带者心血管疾病风险及其他相关结果的影响，以及单独补充这些维生素是否能够有效降低这些风险。此外，我们还应使用反映日常饮食蛋氨酸摄入量的剂量，以确定CHCU(慢性肝病)携带者是否存在高同型半胱氨酸血症的风险。

　　苯丙酮尿症

　　研究表明，苯丙酮尿症(PKU)携带者可能有更高的恶性黑色素瘤风险。这是因为苯丙氨酸羟化酶(PAH)途径是黑色素生成的关键环节，而酪氨酸是黑色素的主要前体。此外，高浓度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加细胞分裂活化蛋白激酶途径的活性，这在恶性黑色素瘤的发展中起关键作用。因此，从生物学角度来看，苯丙酮尿症(PKU)携带者状态可能与恶性黑色素瘤风险有关。

　　然而，还需要考虑苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变的影响，因为这些突变会影响苯丙酮尿症(PKU)症状的严重程度。苯丙酮尿症(PKU)有多种类型，严重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿症(PKU)轻度高苯丙酮血症的特点是血浆苯丙酮酸水平在120和600 µmol/L之间，但并不一定建议限制饮食中的苯丙酮酸。事实上，是否需要通过饮食和药物治疗轻度高苯丙酮血症的问题由于症状表现的多样性，一直饱受争议。因此，未来研究必须全面考虑影响症状严重程度的苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异。

　　总的来说，现有文献表明，苯丙酮尿症(PKU)携带者可能存在苯丙酮尿症(PKU)的中间型表现。早期研究(主要是40-50年前的研究)发现，苯丙酮尿症(PKU)携带者的苯丙酮酸代谢和丙氨酸羟化酶(PAH)酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿症(PKU)携带者有所降低。在临床上，携带者状态与认知、心理健康以及其他健康风险之间可能存在关联，这需要进一步研究。未来针对这一群体的研究需要确定苯丙酮尿症(PKU)携带者是否存在可以治疗的心理症状或其他程度的苯丙酮尿症(PKU)症状。如果有，应该探讨通过降低饮食中苯丙酮酸摄入量来缓解这些风险的可能性。

　　经典型半乳糖血症

　　半乳糖血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)基因的突变，使得患者无法将半乳糖转化为葡萄糖。在全球范围内，大约有1/60000的新生儿和1/47000的高加索人口受到这种疾病的影响。

　　经典型半乳糖血症(CG)是这个疾病中最常见的类型，表现为患者的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)酶活性极低或全无，因此无法有效地代谢半乳糖和乳糖，可能导致严重的器官损伤。虽然经典型半乳糖血症(CG)的携带者通常无症状，但他们的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)活性仍然低于正常人，可能会导致他们的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暂积累，进而可能增加他们患上老年性白内障的风险。

　　尽管过去的几十年里对经典型半乳糖血症(CG)携带者的研究较为有限，但现在我们需要利用新的科技手段，进行更多的研究来深入理解经典型半乳糖血症(CG)携带者的病理机制，确认他们是否存在更高的疾病风险，以及饮食摄入是否可能与他们的遗传风险互动，从而影响他们的健康状况。

　　Usher综合征

　　Usher综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，约占所有遗传性聋盲病例的50%，主要通过视网膜色素变性发展。尽管这种综合征本身罕见，但携带者的人口比例可能高达1/70。Usher综合征有三种类型，分别是USH1、USH2和USH3，根据发病时间和症状严重程度进行分类。目前已知与Usher综合征发展有关的基因有8种，这些基因会产生在视网膜感光细胞和内耳毛细胞中的蛋白质复合物。

　　对于Usher综合征携带者的研究非常有限。一些研究表明，携带者可能会出现中等程度的耳科和视力表型。耳科检查研究发现，一些携带者有明显的感音神经性听力损失，尤其在高频声音下更为明显。眼科检查结果显示，携带者的眼电图值明显低于对照组，表明存在视力障碍。其他研究还发现，老年携带者的听力损失往往比一般人群更严重。此外，还有研究发现，携带者可能有黑暗适应障碍、近视和眼电图异常。

　　Usher综合征的基因突变和亚型多样性可能会影响携带者的病情表现。USH1携带者可能表现出更严重的临床症状，而不同的Usher综合征亚型也可能导致不同的病情表现。未来的研究应该进一步探讨携带者对噪音创伤或早期视力损害等临床干扰的易感性。

　　结论

　　常染色体隐性遗传病是一种由基因突变引起的罕见遗传疾病。患者通常会出现一系列症状和健康问题。然而，即使一个人只是基因携带者，也可能存在一定的健康风险。本文介绍了三种常染色体隐性遗传病携带者可能面临的健康风险。

　　首先是苯丙酮尿症(PKU)携带者，他们可能有更高的恶性黑色素瘤的风险。这是因为他们体内缺乏一种重要的酶，导致黑色素的生成受到抑制。此外，他们体内可能积累过多的苯丙酮酸，这也会增加恶性黑色素瘤的发展风险。虽然苯丙酮尿症携带者的症状严重程度各不相同，但他们都可能存在一定的健康风险。因此，对于这些人来说，控制饮食中的苯丙酮酸摄入可能是降低风险的一种方法。

　　其次是经典型半乳糖血症(CG)携带者，他们可能存在老年性白内障的风险。半乳糖血症是由于一种特定基因的突变，导致身体无法有效代谢半乳糖。尽管携带者通常没有明显的症状，但他们的半乳糖代谢能力仍然低于正常人。这可能会导致半乳糖的积累，增加白内障的风险。因此，对于半乳糖血症携带者来说，限制饮食中的半乳糖摄入可能有助于降低风险。

　　最后是Usher综合征的携带者，他们可能面临耳科和视力表型的风险。Usher综合征是一种导致聋盲的遗传疾病。携带者可能表现出中等程度的听力损失和视力障碍。这可能会对他们的生活产生一定的影响。因此，对于Usher综合征携带者来说，定期的耳科和眼科检查非常重要，以及避免噪音创伤和注意保护视力。

　　总的来说，常染色体隐性遗传病的携带者可能面临一定的健康风险。了解这些风险对于他们的健康管理非常重要。通过限制饮食中相关物质的摄入，进行定期检查和保护视力和听力，可以降低这些风险。然而，我们仍然需要进一步的研究来更好地了解这些风险，并提供更有效的治疗方法。